La zidovudina, ZDV, azidotimidina o AZT se desarrolló como un fármaco anticanceroso en 1.964 demostrándose en 1.985 que poseía actividad antirretroviral frente al VIH a concentraciones 100 veces menores que las tóxicas para las células del medio. Fue el primer antirretroviral para el tratamiento de la infección VIH/SIDA aprobado por la FDA en 1.987.

La ZDV es la 3′-azido-2′ 3′-didesoxitimidina un análogo sintético de un didesoxinucleósido de la timidina en el que el grupo 3′-hidroxi (-OH) se ha remplazado por un grupo azido (-N3); su trifosforilación en el citoplasma de la célula está regulada por la timidín-quinasa; sólo la forma 5′ trifosfosfato (AztTP) compite con el trifosfato de timidina natural (dTTP) en la unión a la transcriptasa inversa del VIH-1. El cambio en la posición 3′ bloquea la incorporación de nuevos nucleótidos a la cadena de ADN lo que conlleva a la interrupción de la síntesis del ADN vírico complementario. Se ha informado que el metabolito activo AztTP se puede incorporar al ADN de las células de los cultivos.

‘Retrovir’ está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada por VIH. También está indicado en pacientes con sintomatología inicial y número de CD4 menor de 500/mm3, pacientes asintomáticos con indicadores de riesgo de progresión de la enfermedad, niños mayores de 3 meses que presentan síntomas relacionados con el VIH o inmunosupresión significativa relacionada con el VIH. Se ha demostrado que reduce la transmisión materno-fetal del VIH.

No se ha establecido su dosis óptima, pudiendo variar según el estadío de la enfermedad:

• En pacientes asintomáticos se ha utilizado una dosis diaria de 500 a 1.500 mg, pudiéndose iniciar con 500 mg diarios.
• En pacientes sintomáticos se recomienda empezar con dosis de 200 mg cada 4 horas (1.200 mg día). En niños mayores de 3 meses se recomienda una dosis inicial de 180 mg/m2 de área de superficie corporal cada 6 horas.

En general para adultos se aceptan dosis de 300 a 1.500 mg/día oral o iv en 2-6 dosis. La dosis habitual en un adulto es de 500-600 mg/día en 2-3 dosis (por ejemplo, 500 mg/día en toma de 250 mg cada doce horas). El prospecto de Estados Unidos recomienda una dosis total diaria de AZT de 600 mg dividido en al menos dos dosis y en combinación con otros agentes antirretrovirales y dosis de  500 mg  o 600 mg/día divididos en varias dosis para la monoterapia. Se desconoce la efectividad de esta dosis comparada con la de regímenes de dosificación  más altos para mejorar los trastornos neurológicos asociados a la enfermedad VIH . Un estudio aleatorizado con pocos pacientes encontró un efecto mayor de las dosis más altas de ZDV en la mejora de síntomas neurológicos de los pacientes con enfermedad neurológica preexistente. En los casos de sospecha de encefalopatía asociada al VIH la dosis debe ser mayor, de 750-1.000 mg/día.

• En dosificación pediátrica de niños entre los 3 meses y 12 años de edad la dosis inicial recomendada es de 180 mg/m2 de área de superficie corporal cada 6 horas (dosis de 720 mg/m2/día) no debiendo exceder la dosis máxima de 200 mg cada 6 horas. En los menores de 3 meses no existen datos suficientes para recomendar las dosis.
• En la prevención de la transmisión materno-fetal el régimen de dosificación eficaz ha sido de 100 mg 5 veces al día hasta el momento del parto a partir de la semana 14 de la gestación (comenzado entre las 14-34 semanas de gestación); durante el parto y fase expulsiva 2 mg/kg de peso corporal en perfusión venosa continua durante 1 hora seguida de 1mg/kg/hora hasta el corte del cordón umbilical; los recién nacidos deben recibir 2 mg/kg de peso por vía oral cada 6 horas empezando a las 12 horas del nacimiento hasta las seis semanas de edad o 1,5 mg/kg perfundido en 30 minutos cada 6 horas sino es posible la toma oral. En caso de cesárea programada, la infusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. En caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la infusión de AZT y reiniciarse el tratamiento por vía oral.
  (Véase
  Recomendaciones para el Uso de Antirretrovirales en Embarazadas Infectadas con el VIH
  El uso de los antirretrovirales en el embarazo)

Las comidas ricas en grasas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del medicamento hasta el 50%, pero su biodisponibilidad, determinada por el área bajo la curva (AUC), no parece modificarse; por lo tanto AZT puede tomarse con las comidas o fuera de ellas. Tiene una vida media de 1,1 horas, que es de 3 horas intracelular, y un pico sérico de 0,5-1mg/L con dosis de 200 mg orales. Su metabolismo se realiza fundamentalmente por glucoronización en el hígado y se elimina por vía renal por filtración glomerular y secreción tubular activa, un 15-20% en su forma activa y un 75% como metabolitos. En líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones del 50% de las plasmáticas y en la leche materna su concentración es similar a la sanguínea.
Se ha visto que es necesario el ajuste de las dosis en pacientes con función renal deteriorada, con una dosis de 300-400 mg/día (si la filtación glomerular -FG- es mayor de 30 no se precisan cambios; FG entre 29 y 10, dosis de 100 mg c.8.h., y con FG < 10, dosis de 50-100 mg c.8.h.). En pacientes con diálisis peritoneal o con hemodiálisis se recomiendan dosis de 100 mg c.8.h. ya que no parecen tener un efecto significativo sobre la eliminación de la ZDV. En los casos de insuficiencia hepática no se ha documentado cambios que permitan recomendar dosis, pero la disminución de su metabolismo podría requerir el ajuste de dosis o el espaciado en el tiempo de administración de cada dosis.

Para su uso oral, se presenta en cápsulas, de 100 o 250 mg., o como solución oral de la que 5 ml equivalen a 50 mg de zidovudina. Los envases deben almacenarse por debajo de los 30 ºC (entre 15 y 25ºC), en ambiente seco protegidos de la humedad y de la luz. La solución oral contiene 3,2 gr de jarabe de glucosa por cada 5 ml lo que se debe tener en cuenta en pacientes con hiperglucemia o diabetes. Con receta médica. Uso hospitalario

Combivir ®

A finales de septiembre de 1997 la FDA aprobó la primera combinación de antirretrovirales en un mismo preparado comercial. Se trata de una combinación de zidovudina (AZT) y de lamivudina (3TC) que se ha denominado comercialmente ® Combivir.
Su finalidad es, manteniendo las dosis recomendadas para cada uno por separado, facilitar que el paciente no deba tomar tantas pastillas diariamente. Se deberá tomar 1 comprimido dos veces al día lo que puede equivaler a una reducción de 8 a 2 pastillas para unas dosis de 600 mg/día de AZT (en pastillas de 100 mg) y 150 mg en dos dosis/día de lamivudina. Con otras formulaciones la reducción del número de pastillas puede ser menor aunque sigue ofreciendo la ventaja de unir en una sóla toma los dos NRTI, pudiéndose tomar con o sin alimentos. Los efectos secundarios son los mismos que se atribuyen a las drogas por separado.
Se presenta en comprimidos recubiertos con forma de cápsula que contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de AZT. Ya que el ajuste de dosis no es posible con esta preparación en los casos en los que pueda ser necesario el reajuste de las dosis de los componentes (alteraciones renales o hepáticas, presencia de reacciones adversas hematológicas) se recomienda la administración separada de los componente de Combivir.
Debe tenerse en cuenta que los datos ofrecidos con respecto a las dosis son orientativos ya que en cada centro se pueden emplear dosis diferentes a las citadas.

Los principales efectos secundarios asociados con la toma de AZT son hematológicos: Anemia, neutropenia y leucopenia.  Estas reacciones se producen con más frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada que reciben dosis altas (1200-1500 mg/día). En estos casos puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Los transtornos hematológicos traducen la toxicidad de la ZDV sobre la médula ósea, ya que in vitro inhibe la replicación de los precursores hematopoyéticos a concentraciones terepeúticas. La anemia, en general megaloblástica, casi siempre es macrocítica, aunque algunas veces es normocítica y puede requerir con más frecuencia transfusiones. Ocurre en un 5-30% de los pacientes y depende de la dosis, estadío de la enfermedad y duración global del tratamiento. Cuando los niveles de eritropoyetina endógena son inferiores a 500 UI/ml se puede prevenir con eritropoyetina recombinante.
La leucopenia puede mejorar con la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF o GM-CSF).
La trombopenia es infrecuente y la existente en la infección VIH muchas veces mejora con AZT.

Efectos hematológicos adversos en diferentes estudios según el estado de la enfermedad y dosis de AZT

Otros efectos indeseables incluyen:

• Náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, diarrea.
• Dolor de cabeza, dolor muscular
• Pigmentación de las uñas, erupción y prurito. Acné. Sudoración
• Insomnio, aturdimiento, disminución de agudeza mental, depresión, ansiedad, vértigo, parestesias.
• Malestar general, astenia, fiebre, escalofríos, sudoración.
• Ambliopia, perdida de audición, fotofobia, perversión de los sabores.
• Tos, disnea, sinusitis, ronquera, epixtasis, faringitis, rinitis.
• Artralgias, espasmos musculares, temblores.
• Disuria, poliuria.

• El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a zidovudina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones.
• No se debe tomar AZT cuando se tienen recuentos de neutrófilos bajos (menos de 0,75×109/l) o niveles de hemoglobina por debajo de 7,5 g/dl.
• AZT está contraindicado en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requiera otro tratamiento distinto a fototerapia o con cifras de transaminasas 5 veces mayores de las normales.
• Se desconoce si produce efectos sobre la capacidad para conducir o el manejo de maquinaria.
• En insuficiencia hepática o renal, ancianos y alteraciones hematológicas puede ser necesario un reajuste de sus dosis.
• La combinación AZT y d4T produce un bloqueo de la fosforilación intracelular de d4T que puede prolongarse varias semanas después de la suspención de AZT.

Interacciones:

• Las comidas ricas en grasas y la claritromicina disminuyen su absorción oral.
• El uso concomitante con paracetamol se ha asociado con mayor incidencia de neutropenia.
• Aspirina, codeína, morfina, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepan, lorazepan, cimetidina, clofibrato, dapsona, isoprinosina, cloranfenicol, probenecid, metadona, ácido valproico y otros pueden enlentecer la vía metabólica de la AZT y su excreción. Por lo tanto existe riesgo de aumento de la toxicidad de la AZT.
• El uso de fármacos nefrotóxicos o mielosupresores (dapsona, pentamidina sistémica, anfotericina, pirimetamina, cotrimoxazol, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina) requiere especial vigilancia de la función renal y los parámetros hematológicos.
• Dipiridamol, aciclovir, zalcitabina, ddI, foscarnet, interferón alfa pueden potenciar su actividad antirretroviral; ganciclovir, ribavirina y, posiblemente, estavudina pueden antagonizar su acción. In vitro, la ribavirina inhibe la fosforilación intracelular de AZT potenciando el riesgo de toxicidad hematológica.

Resistencia:

• La descripción de la aparición de cepas de VIH-1 resistentes a ZDV se produjo en 1.989. Aproximadamente a los 6 meses de tratamiento de los pacientes con SIDA con AZT en monoterapia suelen aparecer un porcentaje variable de cepas VIH-1 parcial o totalmente resistentes y la resistencia es prácticamente constante a partir de los 2 años de tratamiento.

• La velocidad de aparición de resistencias puede ser menor cuando el tratamiento se ha iniciado en pacientes que estaban asintomáticos. La resistencia parece ser mayor en pacientes con enfermedad más avanzada y con mayor nivel de replicación viral, observaciones que probablemente son ciertas para cualquier antirretroviral. La persistencia de la resistencia se ha observado en pacientes que habían interrumpido la toma de AZT hacía más de un año y la reintroducción del fármaco conduce a la rápida aparición de resistencias.
• No existe resistencia cruzada con ddI, d4T o ddC pero puede tenerlas con otros análogos de los nucleósidos que contiene el grupo 3′-azido. La mutación G333E/D se ha asociado con resistencia cruzada con 3TC.
• La resistencia se debe a la aparición de mutaciones en los codones 41, 67, 70, 215 y 219 de la región del gen pol del VIH-1 que codifica la transcriptasa inversa. El impacto de una mutación única sobre la sensibilidad del virus es variable mientras que la presencia de mutaciones múltiples se asocia con un alto nivel de resistencia. Las mutaciones en el codón 215 parecen ser las más críticas para el desarrollo de resistencia de alto nivel a AZT.
• Fuente: www.ctv.es (HIV/SIDA)